Η ανοσοθεραπεία στον συμπαγή καρκίνο του πνεύμονα

Γνωρίζετε τι είναι η ανοσοθεραπεία; Πώς βρίσκει εφαρμογή στον συμπαγή καρκίνο του πνεύμονα; Γιατί ορισμένοι ασθενείς υποβάλλονται σε αυτήν ενώ άλλοι όχι; Ποιες είναι οι παρενέργειές της;

Η ανοσοθεραπεία, βασίζεται στην ιδέα της διέγερσης και της ενίσχυσης της αντίδρασης του ανοσοποιητικού μας συστήματος, έναντι του καρκινικού περιβάλλοντος ενός καρκινικού όγκου. Η εκλεκτική διέγερση, η στοχευμένη ενίσχυση αλλά και η κατά περίπτωση καταστολή συγκεκριμένων ανοσολογικών σημάτων και μονοπατιών (σε μοριακό επίπεδο) που αποδεδειγμένα εμπλέκονται στην καρκινογένεση, φαίνεται σήμερα να επιτυγχάνεται μέσω συνεχώς αναπτυσσόμενων φαρμάκων που ανήκουν στην κατηγορία των μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAb’s).

Καθώς όλοι οι ασθενείς με συμπαγή καρκίνο του πνεύμονα (στα Αγγλικά διεθνώς ο συμπαγής καρκίνος του πνεύμονα: NSCLC) δεν είναι κατάλληλοι για συμμετοχή σε ανοσοθεραπεία, αναζητούνται, εξετάζονται και παραμετροποιούνται βιολογικοί δείκτες ανίχνευσης των καταλληλότερων υποψηφίων ασθενών μέσω του γονιδιακού και ανοσολογικού προφίλ τους, ώστε να είναι σκόπιμο η ανοσοθεραπεία να εφαρμοσθεί σε αυτούς που είναι κατάλληλοι για να την δεχτούν. Ταυτόχρονα, συνεχώς ανακαλύπτονται και καθιερώνονται έγκυροι δείκτες πρόγνωσης της πορείας της ανοσοθεραπείας ως εργαλεία προστασίας έναντι των πιθανών παρενεργειών της ανοσοθεραπείας και εξελίσσονται διαρκώς.

Η χρησιμοποίηση νεότερων διαγνωστικών ΤΕΣΤ μέσω ειδικών ανοσο-ιστοχημικών δοκιμασιών (IHC), άνοιξε τον δρόμο για τον έλεγχο της καταλληλότητας της ανοσοθεραπείας στους υποψήφιους ασθενείς και άρα της χρησιμοποίησης της ως μονοθεραπεία (μοναδική θεραπεία) έναντι του συμπαγούς προχωρημένου (μη μικροκυτταρικού) καρκίνου του πνεύμονα, χωρίς δηλαδή την συγχορήγηση χημειοθεραπείας ή ακτινοβολιών. Αυτό αποτελεί πλέον γεγονός.

Η ανοσοθεραπεία στον συμπαγή καρκίνο του πνεύμονα: ο μηχανισμός της ανοσιακής απάντησης

Η πρόοδος της μοριακής βιολογίας τα τελευταία χρόνια συνέβαλε σημαντικά στην αποκωδικοποίηση τόσο της ανοσολογικής απάντησης των ασθενών στο μοριακό περιβάλλον του όγκου, όσο και στην κατανόηση των μηχανισμών δράσης των φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων. Σήμερα γνωρίζουμε επαρκώς τον ρόλο που διαδραματίζουν τα Β και Τ λεμφοκύτταρα, τα κύτταρα φυσικοί φονιάδες (ΝΚ’s) και τα δενδριτικά κύτταρα (DC’s) του οργανισμού μας στην ανοσιακή απάντηση καθώς και το είδος των αντιγόνων, των ρυθμιστικών σημάτων και την προέλευση των χημικών ουσιών που εμπλέκονται σε αυτήν [1].

Τα καρκινικά κύτταρα απελευθερώνουν αντιγόνα όγκου τα οποία αναγνωρίζονται από τα ειδικά δενδριτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος [6][8]. Αμέσως μετά την επιβεβαίωση της παρουσίας καρκινικών αντιγόνων στο περιβάλλον του όγκου, τα δενδριτικά κύτταρα του οργανισμού αλληλοεπιδρούν με τα Τ λεμφοκύτταρα με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση και των πολλαπλασιασμό των τελευταίων (CD4+, CD8+) ώστε να αναγνωρίζουν αυτά τα αντιγόνα όγκου, διεισδύοντας στον όγκο για να τον καταστρέψουν (ενεργοποιημένα πλέον διηθητικά λεμφοκύτταρα TIL’s) [2][5][12].

Ωστόσο, ένα μικρό ποσοστό Τ λεμφοκυττάρων μέσω ειδικών ρυθμιστικών σημάτων που λαμβάνουν οι ειδικοί ανασταλτικοί υποδοχείς τους (Programmed Death 1, PD-1) κατά την διαδικασία διήθησης και προσκόλλησης στον καρκινικό όγκο, μετατρέπονται σε ρυθμιστικά ή αλλιώς κατασταλτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (Tges) [3][5]. Ο ρόλος τους είναι καθαρά ρυθμιστικός της διαδικασίας, ώστε να αποτρέψουν την καθολική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, κάτι που θα είχε αρνητικό αντίκτυπο τόσο στην ανοσιακή απάντηση όσο και στην φυσιολογία του οργανισμού [3][6][9].

Στον αντίποδα, πολλά καρκινικά κύτταρα του περιβάλλοντος του όγκου εκφράζουν μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη (την PD-L1) ικανή να προσδεθεί με τους ανασταλτικούς υποδοχείς των λεμφοκυττάρων (PD-1) ώστε να αναπαραχθούν τα ρυθμιστικά σήματα που τα Τ λεμφοκύτταρα δέχονται κατά την προσκόλληση, να τα καταστρέψουν ή να τα αδρανοποιήσουν με αποτέλεσμα την επικράτηση και τον περαιτέρω πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων [6][8][9].Η διαδικασία αυτή επιτυγχάνεται με το λεγόμενο «μονοπάτι πρόσδεσης PD-1/PD-L1» και είναι σημαντικό να αποτραπεί γιατί οδηγεί στην καταστροφή των Τ λεμφοκυττάρων, τον υποβιβασμό της ανοσιακής απάντησης και την επικράτηση της καρκινογένεσης [7][9].

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας

Η ανοσοθεραπεία στοχεύει στην παραγωγή όλο και περισσότερων διηθητικών Τ λεμφοκυττάρων διαθέσιμων για προσβολή του καρκινικού όγκου [4]. Τα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα που έχουν εγκριθεί έως σήμερα για τον συμπαγή καρκίνο του πνεύμονα Atezolizumab (Tecentriq), Durvalumab (Imfinzi), Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda), στοχεύουν στο να υπάρξει μεγαλύτερη παραγωγή ενεργοποιημένων διηθητικών λεμφοκυττάρων έναντι των καρκινικών κυττάρων (η φαρμακευτική αγωγή αυτή ονομάζεται «αντί PD-1/PD-L1 αγωγή») [6][8][9][10][12][13].

Ανοσοθεραπεία: Η εκλογή των καταλληλότερων ασθενών

              Κατάλληλοι υποψήφιοι ασθενείς για ανοσοθεραπεία δεν είναι όλοι οι ασθενείς με συμπαγή (μη μικροκυτταρικό) καρκίνο του πνεύμονα. Ειδικές ιστοχημικές εξετάσεις του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών (IHC) προσδιορίζουν με κατάλληλες διαδικασίες χρώσης (χρωματισμού) τον συνολικό βαθμό έκφρασης αυτής της διαμεμβρανικής πρωτεΐνης πρόσδεσης PD-L1 που εκφράζεται στους όγκους (καταλληλότεροι ασθενείς είναι αυτοί που παρουσιάζουν έκφραση 50% και άνω) με 6 μέχρι στιγμής διαφορετικά αντισώματα που αναγνωρίζουν τις διαμεβρανικές πρωτεΐνες PD-L1 και συνολικά 4 διαφορετικές εγκεκριμένες ιστοχημικές διαδικασίες (22C3, 28-8, SP142 και SP263) που καθορίζουν αντίστοιχα το είδος ή τον κατάλληλο συνδυασμό των χορηγούμενων διαθέσιμων φαρμάκων στους επιλεγμένους ασθενείς.

Η συνολική αναλογία έκφρασης της πρωτεΐνης PD-L1 προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας την ειδική βαθμολογία αναλογίας όγκου TPS, η οποία μετρά το ποσοστό των καρκινικών κυττάρων που εμφανίζουν μερική ή πλήρη χρώση της μεμβράνης τους (σε οποιονδήποτε βαθμό έντασης του χρώματος της χρώσης). Ένα άτομο θεωρείται ότι απλά εκφράζει την πρωτεΐνη πρόσδεσης PD-L1 και άρα έχει πιθανότητες να εμφανίζει καρκίνο του πνεύμονα εάν η TPS ≥1%, ενώ έχει πολύ υψηλή έκφραση όταν η TPS ≥50% και θεωρείται αυτόματα καταλληλότερος ασθενής για ανοσοθεραπεία [8][12][13].

 Άλλοι βιοδείκτες που ερευνώνται ως ενδεικτικοί ανοσοθεραπείας με θετικά μέχρι στιγμής αποτελέσματα είναι: το συνολικό φορτίο μετάλλαξης του όγκου και τα αντιγόνα που αυτό παράγει (Tumor Mutation Burden ΤΜΒ), o αριθμός των ενεργοποιημένων διηθητικών λεμφοκυττάρων TIL’s, η συγκέντρωση της ιντερλευκίνης IL-8 στον ορό του αίματος των ασθενών [7][13] καθώς και η παρουσία μεταλλάξεων των γονιδίων EGFR, ALK, ΜΕΤ και KRAS γονίδια που έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην δημιουργία του συμπαγούς καρκίνου του πνεύμονα [9][10]. Η έλλειψη τόσο εξειδίκευσης όσο και πληθώρας βιοδεικτών επιλογής ασθενών, επιβάλει τον συνδυασμό 1 ή περισσότερων διαθέσιμων φαρμάκων κατά την ανοσοθεραπεία,  τα οποία ενδέχεται να δρουν συμπληρωματικά ή ακόμα και συνεργατικά στην αντιμετώπιση του καρκίνου [1][9].

Παρενέργειες της ανοσοθεραπείας

Φαίνεται πως η αναστολή της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος για αυτορρύθμιση μέσω της μείωσης των Τ λεμφοκυττάρων που μετατρέπονται σε ρυθμιστικά ή κατασταλτικά της ανοσιακής απάντησης, έχει ως αποτέλεσμα την γενικευμένη απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος (τοξικότητα) οδηγώντας συχνά σε εγκατάσταση αυτοάνοσων νοσημάτων όπως θυρεοειδίτιδες, δερματικά εξανθήματα, ή αυτοάνοσες κολίτιδες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία, με αναφερόμενο ποσοστό παρενεργειών στις αντίστοιχες έρευνες έως και το 19% των ασθενών που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία[11][12][14][15].

Ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσων νοσημάτων όπως οι ηπατίτιδες Α και C και ασθενείς με HIV, συμβουλεύονται να παρακολουθούνται στενά για την ενδεχόμενη έξαρση των νοσημάτων τους [14]. Η ενσωμάτωση και άλλων βιοδεικτών πρόγνωσης των παρενεργειών αυτών, αναμένεται να δώσει λύση στο πρόβλημα της τοξικότητας που προκαλεί η ανοσοθεραπεία.

⊗Το άρθρο έχει καθαρά ενημερωτικό χαρακτήρα και στοχεύει στην ενημέρωση του κοινού σχετικά με το θέμα που πραγματεύεται. Συμβουλευθείτε τον ιατρό σας

Θέλετε να ξεκινήσετε το δικό σας πρόγραμμα διατροφής; Κάντε κλικ ΕΔΩ 

Βιβλιογραφία:

1. Sánchez de Cos Escuín

«New Immunotherapy and Lung Cancer.»Arch Bronconeumol. 2017 Dec;53(12):682-687.

2. Rolfo C, Caglevic C, Santarpia M, Araujo A, Giovannetti E, Gallardo CD et all «Immunotherapyin NSCLC: A Promising and Revolutionary Weapon.» Adv Exp Med Biol. 2017;995:97-125.

3.Ashwin Somasundaramand Timothy F. Burns. «The next generation of immunotherapy: keeping lung cancer in check.»J Hematol Oncol. 2017;10:87

4. Kanesvaran R, Cordoba R, Maggiore R. «Immunotherapy in Older Adults With Advanced Cancers: Implications for Clinical Decision-Making and Future Research.»Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;(38):400-414.

5. Sui H, Ma N, Wang Y, Li H, Liu X, Su Y, Yang J. «Anti-PD-1/PD-L1 Therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer: Toward Personalized Medicine and Combination Strategies.»                       J Immunol Res. 2018 Aug 8;2018:6984948.

6. Gomes F, Tay R, Chiramel J, Califano R. «The Role of Targeted Agents and Immunotherapyin Older Patients with Non-small Cell Lung Cancer.»                                                                             Drugs Aging. 2018 Sep;35(9):819-834.

7. Shroff GS, de Groot PM, Papadimitrakopoulou VA, Truong MT, Carter BW. «Targeted Therapy and Immunotherapyin the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer.  Radiol Clin North Am. 2018 May;56(3):485-495.

8. Liu B, Song Y, Liu . «Recent development in clinical applications of PD-1 and PD-L1 antibodies for cancerimmunotherapy.» J Hematol Oncol. 2017 Dec 1;10(1):174.

9. Maleki Vareki S, Garrigós C, Duran I. «Biomarkers of response to PD-1/PD-L1 inhibition.» Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Aug;116:116-124.

10. D. Vincent, MB ChB, M.S. Kuruvilla, MD, N.B. Leighl, BSc MD MSc,^†and S. Kamel–Reid, PhD^† «Biomarkers that currently affect clinical practice: EGFR, ALK, MET, KRAS. Curr Oncol. 2012 Jun.doi: 10.3747/co.19.1149.

11. Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P; Intensive Care in Hematological and Oncological Patients (iCHOP) Collaborative Group. «New drugs, new toxicities: severe side effectsof modern targeted and immunotherapy of cancer and their management.» Crit Care. 2017 Apr 14;21(1):89.

12. Sgambato A, Casaluce F, Sacco PC, Palazzolo G, Maione P, Rossi A, Ciardiello F, Gridelli C. «Anti PD-1 and PDL-1 Immunotherapy in the Treatment of Advanced Non- Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Review on Toxicity Profile and its Management.»                   Curr Drug Saf. 2016;11(1):62-8.

13.Herzberg B, Campo MJ, Gainor JF. «Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small CellLung Cancer.»  Oncologist. 2017 Jan;22(1):81-88.

14. Remon J, Besse B, Soria JC. «Successes and failures: what did we learn from recent first-line treatment immunotherapytrials in non-small cell lung cancer?»                                             BMC Med. 2017 Mar 13;15(1):55.

15. Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P; Intensive Care in Hematological and Oncological Patients (iCHOP) Collaborative Group. «New drugs, new toxicities: severe side effectsof modern targeted and immunotherapy of cancer and their management.» Crit Care. 2017 Apr 14;21(1):89.

©το παρόν άρθρο αποτελεί πιστό αντίγραφο αντίστοιχης εργασίας της συγγραφέως όπως αυτό κατατέθηκε στα πλαίσια του μεταπτυχιακού προγράμματος «Διαχείριση Γήρατος και Χρόνιων Νοσημάτων» του Ελληνικού Ανοιχτού Πανεπιστημίου.